Científicos de la Clínica CEMTRO participan en un proyecto de investigación en el que identifican al gen SOX5 como clave para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el envejecimiento, entre las que se encuentra la artrosis. Los investigadores demuestran por primera vez en ratones envejecidos (con cartílago dañado por la edad) que la inyección intraarticular con lentivirus activa la expresión de SOX5 que es capaz de revertir el daño en el cartílago envejecido. También se demostró el mismo resultado en ratones con artrosis provocada.
El proceso de envejecimiento se distingue por una degeneración sistémica que incluye la senescencia celular y la disminución de la funcionalidad de los tejidos. Las células envejecidas evidencian que su proliferación se detiene, junto a múltiples alteraciones celulares y moleculares. La acumulación de células envejecidas juega un papel perjudicial en una variedad de enfermedades relacionadas con el envejecimiento.
Nuestra comprensión de la base molecular del envejecimiento celular está lejos de ser completa, lo que dificulta el desarrollo de estrategias para mejorar las patologías relacionadas con la edad al prevenir el envejecimiento.
En este trabajo se ha utilizado un método de análisis denominado análisis de activación de CRISPR, también conocido como CRISPRa (CRISPR activation). CRSPRa es una técnica que se utiliza para aumentar la expresión de genes específicos en una célula, lo que la convierte en una herramienta valiosa en la investigación biológica y médica, ya que permite estudiar los efectos de la sobreexpresión de genes específicos y comprender mejor su función en diversos procesos biológicos. Los autores han empleado la técnica CRISPRa en unas células denominadas hMPC o células precursoras mesenquimales humanas del síndrome progeroide que son un tipo específico de células madre mesenquimales aisladas de pacientes con síndromes progeroides, como el síndrome de Hutchinson-Gilford o el síndrome de Werner. Estos síndromes son enfermedades genéticas raras que provocan un envejecimiento prematuro y presentan características similares al envejecimiento natural a una edad temprana. Las células precursoras mesenquimales son un tipo de célula madre que puede diferenciarse en diversos tipos de células, como osteoblastos (células óseas), condrocitos (células cartilaginosas) y adipocitos (células de grasa). Las investigaciones que utilizan células hMPC de pacientes con síndromes progeroides pueden ayudar a comprender mejor las causas subyacentes del envejecimiento prematuro y, en última instancia, pueden tener implicaciones para el desarrollo de terapias o tratamientos potenciales para estas condiciones genéticas.
Aplicando el análisis CRISPRa en las células hMPC los investigadores han logrado evaluar de manera integral genes cuya activación o sobreexpresión previene el envejecimiento, como posibles blancos para terapias antienvejecimiento. Entre ellos ha destacado el gen SOX5 perteneciente a la familia SOX (SRY-related HMG-box). Los investigadores han demostrado por primera vez que la sobreexpresión de SOX5 favorece la expresión de diversos genes geroprotectores, lo que convierte a SOX5 en una diana clave para una posible terapia frente a enfermedades relacionadas con el envejecimiento.
La artrosis u osteoartritis, una enfermedad degenerativa que afecta a las articulaciones y se caracteriza por el desgaste del cartílago que recubre las articulaciones, lo que provoca dolor, inflamación y dificultad en el movimiento. Por este motivo los científicos han empleado el modelo de esta enfermedad para el desarrollo de una terapia génica basada en la activación de SOX5. Los trabajos se han llevado a cabo en el modelo animal del ratón.
En primer lugar, se estudió el estado del cartílago en animales jóvenes (2 meses de edad) y en animales envejecidos (18 meses de edad), comprobándose el deterioro del mismo en estos segundos. Posteriormente, se desarrolló un tratamiento que consistía en la inyección intraarticular de lentivirus que expresaban SOX5 en ratones de edad avanzada. Ocho semanas después los investigadores comprobaron que la expresión de este gen era capaz de mitigar la degeneración articular relacionada con la edad y por tanto aliviar la pérdida progresiva del cartílago articular. Los mismos resultados se obtuvieron en ratones con artrosis inducida tras la sección del ligamento cruzado anterior y el tratamiento con el lentivirus.
Estos resultados demostraron que la expresión forzada de SOX5 puede lograr el rejuvenecimiento y restablecimiento de su funcionalidad sin cambios obvios en la identidad celular. Según señala el Dr. Pedro Guillén, uno de los investigadores participantes en este estudio, los efectos beneficiosos para el cartílago que obtuvieron son comparables a los que se obtienen con la utilización de los factores OSKM o factores de Yamanaka, aunque con menos problemas potenciales, como la posibilidad de formación de tumores. La utilización de lentivirus que inducen la expresión de SOX5 es capaz de aliviar los efectos de la artrosis sin alterar las células.
Este descubrimiento abre la puerta al desarrollo de un tratamiento para una de las enfermedades más prevalentes e incapacitantes a nivel global como es la artrosis.
En este estudio, además de los españoles, Dr. Pedro Guillén y Dr. Juan Carlos Izpisua (Profesores de Clínica CEMTRO, Altos Labs y UCAM), han participado científicos del Salk Institute de California, Altos Labs y de la Academia de Ciencias Chinas. Tanto la Fundación Dr. Pedro Guillén como Inventium han colaborado en la financiación del proyecto de investigación.
